Nat Med | Tau靶向反义寡核苷酸

今天给同学们分享一篇实验文章“Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer's disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial”，这篇文章发表在Nat Med期刊上，影响因子为82.9。

结果解读：

患者

从2017年8月至2020年2月，共筛选了102名参与者进行资格审查，根据方案进行了46名随机分组（图1）。所有参与者在多剂量递增（MAD）第1部分期间接受了所有计划剂量的研究药物（MAPT Rx 或安慰剂）。在治疗后期，有3名参与者（6.5%）自愿退出研究：其中一名来自安慰剂组，60毫克MAPT Rx 组（每月总共给予四次剂量）和115毫克MAPT Rx 组（每季度总共给予两次剂量）各一名。完成MAD第1部分的参与者有资格参加开放标签长期延长（LTE）第2部分。随机分配到10毫克或30毫克MAPT Rx （每月总共给予四次剂量）组的参与者在MAD第1部分的13周治疗期结束和LTE第2部分的第1天之间经历了不同的间隔，因为在这些组的参与者开始研究后，方案进行了修订以添加LTE。对于60毫克和115毫克MAPT Rx 组的参与者，在治疗后的23周后顺利过渡到LTE第2部分。

安全性的主要终点

94%的接受MAPT治疗的参与者和75%的接受安慰剂治疗的参与者报告了不良事件（AEs）；所有事件被调查人员认为是轻度（88%）或中度（12%）的（有关不良事件发生率和频率的治疗组见扩展数据表1）。相比于接受安慰剂的参与者，接受MAPT治疗的参与者有更高比例的轻度不良事件发生；中度不良事件的发生率相似。

扩展数据表1

根据治疗组别，至少有三名患者报告接受MAPT治疗后出现的不良事件

次要终点

MAPT在所有接受MAPT的参与者的脑脊液中是可测量的（图2a）。与每月10毫克剂量相比，剂前或谷浓度在每月30毫克和60毫克剂量观察到的浓度有所增加。在每月30毫克和60毫克剂量后观察到的脑脊液谷浓度相似。目前尚不清楚为什么30毫克和60毫克MAPT组之间的MAPT脑脊液谷浓度没有明显差异。每组只有六名参与者接受了30毫克或60毫克MAPT，并且脑脊液不是一个混合均匀的区域，之前观察到了可变的结果。在初始的每季度115毫克剂量后观察到的平均谷脑脊液浓度较低，这是预期的，考虑到MAPT剂量之间的消除时间较长以及样本收集时间（84天对比28天）。在所有剂量组中，CSF中的平均谷MAPT浓度在治疗期间通常会增加，这可能是由于MAPT的缓慢清除和长消除半衰期相对于给药间隔而言。随着时间的推移，每季度给予的115毫克剂量组相比每月给予的剂量组增长较少。

MAPT的血浆浓度 Rx 

MAPT Rx 的中位峰值血浆浓度在腰椎内（IT）给药后的4小时内达到，并在给药后24小时内下降至峰值浓度的30%以下。MAPT Rx 的血浆浓度在探索的剂量范围内大致与剂量成比例增加（图2b）。在试验过程中，24小时后剂量给药后血浆浓度没有积累的证据，并且在115毫克剂量水平上峰值浓度略有增加（<20%）。

CSF中的t-tau浓度

在接受MAPT治疗的参与者中，脑脊液中t-tau浓度呈剂量依赖性下降。在13周的治疗期间，脑脊液t-tau浓度的稳态最大降低尚未达到，并且在治疗后期继续下降（图3a）。最后一次剂量后8周，MAPT 10毫克、30毫克、60毫克每月和115毫克每季的组的t-tau浓度相对于基线的平均百分比变化分别为-30%、-40%、-49%和-42%（图3b）。在剂量更高的组中，连续进入LTE的情况下，60毫克每月（N = 7）和115毫克每季（N = 10）的MAPT组在最后一次剂量后24周（第1天LTE第2部分）脑脊液t-tau浓度继续下降（相对于基线的平均百分比变化分别为-56%和-51%；图3c）。60毫克和115毫克的MAPT组在13周的治疗期间接受了几乎相同的累积剂量，分别为240毫克和230毫克，这可能解释了两组观察到的类似t-tau降低情况。参与者被随机分配到10毫克和30毫克MAPT每月组，完成MAD第一部分和开始LTE第二部分之间存在不同的间隔；在MAD第一部分最后一次剂量和LTE第二部分第一次剂量前的脑脊液采集之间的持续时间，10毫克组为22至28个月，30毫克组为10至16个月。尽管间隔时间较长，30毫克MAPT组（基线平均百分比变化为-31％；N = 5）在LTE的第一天观察到了t-τ蛋白浓度的持久降低。10毫克MAPT组（N = 3）的t-τ水平已恢复到基线水平。接受安慰剂的参与者，在所有基线后访问中，基线平均百分比变化范围为-1％至-2.4％（图3c）。

额外的探索性结果

观察到与t-tau类似的减少情况，脑脊液中p-tau181浓度和t-tau与Aβ42的比值也有相似的减少（图4）。在接受MAPT治疗的参与者中，脑脊液中p-tau181浓度在最后一次剂量后8周呈剂量依赖性减少，基线的平均百分比变化为-35%、-44%、-52%和-49%，分别对应MAPT 10毫克、30毫克、60毫克每月和115毫克每季度组。在接受MAPT治疗的参与者中，脑脊液中p-tau181浓度在最后一次剂量后24周（第1天LTE第2部分）继续下降，基线的平均百分比变化为-56%和-46%，分别对应60毫克每月和115毫克每季度组。

扩展数据表2

室腔、海马和整个大脑体积*

总结

这些结果表明，反义介导的对轻度AD患者中枢神经系统中tau蛋白合成的抑制是可能的，并有必要进一步评估MAPTRx对AD患者和其他tau病患者临床病程的影响。对这篇文章的思路感兴趣的老师，欢迎咨询！